德国亥姆霍兹中心揭示小肠干细胞更新与分化

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肠道在调节人体新陈代谢中起着重要作用,其功能障碍与多种疾病有关,例如肥胖症,糖尿病,结肠炎和结直肠癌,这些疾病影响了全世界数百万人。

针对糖尿病早期表现的内分泌失调,通过刺激肠道干细胞形成特定的肠内分泌细胞,可能是一种有希望的再生方法。为此,需要实现对肠道干细胞谱系层级和不同肠道细胞募集调控的深入理解,这个至关重要。

德国赫姆霍兹中心糖尿病与再生研究所的所长HeikoLickert和他的研究小组接受了这一挑战。Lickert和第一作者AnikaBttcher谈论了他们发表在《自然-细胞生物学》上的有关肠道干细胞功能基本机制的最新论文。

为什么肠道对健康研究如此重要?

HeikoLickert:肠道是人体的消化系统和最大的内分泌系统,对于调节能量和葡萄糖的体内平衡至关重要。肠道功能是由专门的细胞来执行的,这些细胞会每隔3-4天从肠道干细胞中不断产生和更新。例如,所谓的肠内分泌细胞产生20多种不同的激素,这些激素向大脑和胰腺发出信号,以调节食欲,食物摄取,胃排空和胰岛素分泌。另一个重要的肠道功能是由所谓的潘氏细胞行使的,该细胞可产生防御素并防止病原体入侵。因此,肠功能障碍与多种疾病(例如慢性炎症,结肠直肠癌和糖尿病)相关联,影响全球数百万人也就不足为奇了。

您最近对肠道干细胞的研究中最重要的发现是什么?

AnikaBttcher:我们加深了对肠道干细胞如何不断更新并产生特殊细胞类型的理解,达到了单细胞分辨率的水平。因此,我们现在能够描述每个小肠细胞的潜在祖细胞群,并且我们已经表明,对于每个谱系,小肠干细胞都会产生特定谱系的祖细胞。此外,我们还确定了一个特定的肠道干细胞生态位(niche)信号通路(称为Wnt/平面细胞极性通路),它调节肠道干细胞的自我更新和谱系决定。这非常重要,因为我们知道肠道干细胞可以无限更新并维持肠道功能和组织屏障。人的肠上皮长达6米,并且每天产生的细胞超过1亿个!这些细胞分化成每种单个细胞类型。这种自我更新或谱系分化如果出现问题,那么就很容易导致慢性疾病。

图.小肠干细胞中Wnt/PCP信号通路的激活(显示为绿色)。这些干细胞准备定向分化为潘氏细胞和肠道内分泌细胞。

图.小肠干细胞中Wnt/PCP信号通路的激活(显示为绿色)。这些干细胞准备定向分化为潘氏细胞和肠道内分泌细胞。

使用更专业的术语,我们能够描绘出详细的肠道干细胞谱系树并识别出新的niche信号。为了获得这些突破性的结果,我们使用不同的报告基因小鼠和单细胞基因表达分析方法,对稀有的肠道细胞进行时间分辨谱系标记,以剖析肠道干细胞谱系决定。

我们与计算生物学家团队一起,分析了60,个肠道细胞。为了分析整个数据组,我们利用了新开发的机器学习技术来自动识别基因表达空间中的分支谱系和关键贡献因子。这些发现广泛适用,并且对于癌症,炎症和结肠炎以及肥胖症和糖尿病同样重要。

如何将这些新知识转化为治疗方法?

HeikoLickert:这项研究挑战了当前的范例,我们推进了肠道干细胞的自我更新,异质性和谱系募集的理解。我们可以利用这些基本知识来绘制慢性疾病期肠道干细胞谱系的分配和分化情况。从中得出的见解将使我们能够针对谱系祖细胞来开发针对这些疾病的特异性疗法。例如在疾病进展过程中缺失的特异性细胞的再生或者鉴定和根除肠癌干细胞。具体而言,在我们的研究所,我们将致力于糖尿病的治疗。

在细胞研究中,经常需要注意避免支原体的干扰。因为支原体很容易寄生并粘附在细胞表面,夺取培养液和细胞内的营养,从而引起细胞应激,导致数据极大的偏离。因此应常规对细胞培养物进行支原体的监测。可使用德国MB的

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参考文献:

Bttcheretal.,:Non-canonicalWnt/PCPsignallingregulatesintestinalstemcelllineageprimingtowardsenteroendocrineandPanethcellfates.NatureCellBiology,DOI:10./s---2

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